肠道菌群：癌症免疫治疗的“第二大脑”
有朝一日，肿瘤学家可能会利用患者的肠道微生物来提高治疗效果——这一曾经的设想，如今已经走进现实。人体肠道内的微生物种类非常多，有2000种不同的细菌菌株或物种，编码超过300万个基因，产生数千种代谢物，共同调节营养代谢、药物代谢、肠道粘膜屏障完整性和免疫调节等众多功能，被研究人员誉为人类的“第二大脑”。
近五年，众多里程碑式的研究进一步表明，肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键，基于肠道微生物的疗法可以帮助更多患者对免疫疗法做出更好的响应。近期，国际重磅期刊《Cell》发表题为“调节癌症免疫治疗中的肠道微生物群：利用微生物来增强治疗效果”的文章指出，鉴于肠道微生物在癌症免疫治疗中的关键作用，人们越来越有兴趣开发各种有针对性的方法来调节肠道微生物群，这些干预措施包括FMT（粪菌移植）、活生物治疗产品以及益生菌和益生元补充剂。
肠道菌群与癌症免疫治疗的关联
在中国、美国、日本等全球多个国家开展的几十项临床研究中，已经证实了肠道菌群与癌症免疫治疗间的关联，很多细菌被鉴定为多种癌症治疗的生物标记物。例如：阿克曼氏菌可作为肝细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和胸部肿瘤的反应指标；粪杆菌与黑色素瘤、肝细胞癌和非小细胞肺癌等多种癌症的免疫治疗反应性有关；在免疫检查点抑制剂治疗有响应的患者中，普雷沃氏菌、瘤胃球菌科和毛螺菌科的丰度显著增加。
值得一提的是，肠道菌群还与这两年热门的CAR-T疗法效果有关：一项来自德国和美国的研究报告称，在CD19 CAR-T细胞治疗前使用广谱抗生素可能导致不良结果，而拟杆菌、瘤胃球菌、真杆菌和阿克曼氏菌在CAR-T治疗中起着关键作用；另一项临床试验（ChiCTR1800017404）也揭示了复发/难治性多发性骨髓瘤患者治疗阶段微生物多样性和组成的明显差异。
| 癌症类型 | 反应者中富含微生物 | 免疫疗法 | 样本大小 | 地点 |
|---|---|---|---|---|
| 血液系统恶性肿瘤 | 瘤胃球菌、拟杆菌、粪杆菌 | 抗CD19 CAR-T | 228 | 美国 |
| 多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 | 双歧杆菌、普氏菌、萨特氏菌、柯林斯氏菌 | CAR-T | 78 | 中国 |
| B细胞淋巴瘤 | 拟杆菌、瘤胃球菌、真细菌、阿克曼氏菌 | 抗CD19 CAR-T | 172 | 德国、美国 |
调节方式一：粪菌移植（FMT）助力免疫治疗
粪便微生物群移植（FMT）是从健康人身上采集粪便样本，经过筛选和预处理后移植到患者体内，重建具有正常功能的肠道菌群。目前，全球多项临床研究正在探索FMT对黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、肾癌等癌症免疫治疗反应的影响：
| 试验注册号 | 癌症类型 | 免疫治疗 | 微生物干预 | 地点 |
|---|---|---|---|---|
| NCT04116775 | 前列腺癌 | 派姆单抗 | 经内镜FMT | 美国 |
| NCT04130763 | 胃肠系统肿瘤 | 抗PD-1 | FMT胶囊 | 中国 |
| NCT04521075 | 黑色素瘤、非小细胞肺癌 | 纳武单抗 | FMT胶囊 | 以色列 |
| NCT04729322 | 结直肠癌、小肠腺癌 | 派姆单抗/纳武单抗 | FMT胶囊 | 美国 |
| NCT05008861 | 非小细胞肺癌 | 抗PD-1/PD-L1 | FMT胶囊 | 中国 |
《自然·医学》公布的一项1期临床研究显示，28名晚期黑色素瘤患者一线接受粪菌移植口服胶囊联合PD-1抑制剂纳武单抗或派姆单抗治疗，在可评估的20名患者中，客观缓解率提升至65%，其中4名（20%）患者靶病灶全部消失，达到完全缓解（CR）。
2021年发表于《Science》的首次人体临床试验则证实，FMT会影响转移性黑色素瘤患者对抗PD-1免疫疗法的反应：15名接受FMT联合派姆单抗治疗的患者中，3名（20%）达到客观缓解，另有3名获得持续超过12个月的持久病情稳定。这表明FMT联合抗PD-1治疗克服了部分PD-1难治性黑色素瘤患者的耐药性。
中国研究人员还对至少二线系统治疗失败的微卫星稳定型（MSS）晚期结直肠癌患者进行了创新性探索，通过“肠道菌群移植+PD-1单抗+靶向药”的三联疗法有效延长难治型结直肠癌患者的生存期，疾病控制率高达95%，代表性病例肿瘤缩小30%以上。
调节方式二：益生菌与益生元
益生菌是活微生物或微生物混合物，摄入足够数量可对健康产生积极影响。2022年2月一项发表于《Nature Medicine》的研究首次证明，口服益生菌药物制剂能够改善癌症患者的肠道菌群稳态并增强免疫治疗反应：免疫治疗联合益生菌制剂CBM588，可将无进展生存期（PFS）由2.5个月延长至12.7个月，缓解率也更高（58% vs 20%），显著改善了晚期肾癌患者的预后。
此外，研究也证实某些益生元可以通过调节肠道微生物的代谢来增强癌症免疫疗法的功效：菊粉可以通过调节肠道菌群改善T细胞反应并增强抗PD-1功效；人参多糖可通过调节微生物代谢物、促进效应T细胞并抑制Treg来增强抗PD-1抗肿瘤反应；灵芝多糖则通过缓解肠道菌群失调、增加短链脂肪酸产生等机制表现出肿瘤抑制功效。
调节方式三：饮食调节
癌症疗法（例如化学疗法和放射疗法）可能会破坏肠道菌群。为了更好的肠道健康，营养专家建议每周吃30种植物性食物，而不是重复吃同样的几种食物，以保证在一周内摄入多样化的营养。
地中海饮食是公认的最健康和可持续的饮食模式之一，主要以蔬菜、水果、豆类、坚果、谷物、鱼类和橄榄油等不饱和脂肪为基础。研究显示，遵守地中海饮食模式会对肠道微生物生态系统产生积极影响，对确保人体免疫系统和代谢平衡具有积极作用。
这篇科普答疑梳理了《Cell》上关于肠道菌群调节的最新研究进展。需要提醒的是，粪菌移植、益生菌干预等手段目前多处于临床研究阶段，患者应在正规医疗机构的指导下评估和参与，不要自行尝试。